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钌催化的未活化末端烯烃的加氢胺化反应

说到氨基化反应,我们通常想到的是基础有机化学所学到的有机卤化物的验证替代反应。这种验证替代反应被广泛使用,在有机合成领域具有很高的地位。此外,还原胺、亚胺、酰胺、硝基和叠氮化合物也是引入氨基的常见反应。但这些反应的原子并不经济。相比之下,在过渡金属催化下,胺对烯基的加氢胺化反应原子利用率较高,可用于含有烯基单元的简单烯烃和复杂化合物的胺化反应。然而,这种反应的基础仅限于共轭双烯、烯基芳烃、降冰片烯和环丙烯( J. Am. Chem. Soc .,2017年,139 ,16506年)。未活化烯烃的加氢胺化反应很少,通常需要添加大量的烯烃( Nature图1A)。目前,有两种方法可以做到在没有过量烯烃的条件下发生加氢胺化反应:一种是在导向基的作用下发生加成反应(图1B),另一种是硅烷作为还原剂的加成反应(图1C)。虽然这些反应解决了烯烃过量的问题,但也限制了烯烃的基质范围。

   

最近来自 美国加州大学伯克利分校(UC Berkeley)的 John F. Hartwig教授研究小组报告了一种未活化末端烷烃和2-氨基吡啶的氢胺化反应(图1D) ,该反应不需要过量的烯烃,底物应用广泛。机制研究表明,该反应是通过一种新的氢胺化机制进行的,相关研究结果发表在 J. Am. Chem. Soc.上。

   

   

图1. 研究背景和该项研究成果。图片来源: J. Am. Chem. Soc.

   

首先,作者选择1-12烯和2-氨基-5-甲基吡啶( 1a)条件优化作为模板底物(图2)。在尝试了各种各样的沥青和溶剂后,作者发现了 Ru-1(5 mol%)和1,2-DCB最好的效果是以67%的收率获得胺产物 2a。(5 mol%→2 mol%),目标产品的收率也会降低(45%)。随后,作者进行了对照实验(即反应中不添加 )Ru-1),结果显示反应无法进行,这表明 Ru-1是至关重要的。类似地,添加强酸HNT f2 也导致反应失败,证明加氢胺化反应不是Br?nsted酸催化的。

   

   

图2. 条件优化。图片来源:。图片来源: J. Am. Chem. Soc.

   

然后,作者调查了反应的底部范围(图3)。烷基和芳基所取代的末烯烃与反应兼容,并以良好的收率获得目标产品( 2a-4a)。 5a-11a)也适用于证明其官能团耐受性好的反应。甚至促进蛋白质合成类固醇( 12a)它还可以获得高产率,这表明该方法在复杂分子的后期功能化中具有重要意义。此外,烷基、醚、硫化物和甲基嗪所取代的2-氨基吡啶可以实现这种转化,并以中等收率获得氢胺化产物( 13a-17a)。这种方法在乙烯基芳烃的反应中并不逊色。值得一提的是,产品 2a也可以通过两步转化为伯胺,即先Pt O2 -H2 条件转化为胺,然后在NaB H在4 的作用下,2b,后者再由Boc该反应具有很高的应用价值。

   

   

图3. 底物扩展。图片来源: J. Am. Chem. Soc.

   

作者专注于机制研究。第一步作者使用 31PNMR底物2-氨基-4甲基吡啶( 1b) 中有1-12烯Ru-1.催化下的反应过程(图4)。结果表明,当只有催化剂时,核磁检测只有50个.8 ppm尖峰(图4a),反应结束后得到50.2 ppm处宽峰和一些低化学位移的小幅度峰(图4)b)。基于这两种核磁共振检测,作者进行了比较实验。在只有催化剂和烯烃的情况下,检测到的谱与只有催化剂一致,表明烯烃不会直接与催化剂反应。然而,催化剂与氨基吡啶的混合可以与图4混合b类似的谱图(图4)d),这表明催化剂与一当量或多当量氨基吡啶反应,产生催化剂稳态。

   

   

图4. 机理研究-31PNMR图片来源: J. Am. Chem. Soc.

   

为确定催化剂稳态结构(图5),作者在室温下制备了配合物 29(由X但它的 31PNMR光谱显示只有38 ppm单峰。为此,作者将 29与磷酸钾反应得到配合物 30(图5b),31PNMR光谱显示器只有51.1 ppm单峰(图4)e)。它是16电子结构,在PE t3 配体的反位有一个空的配位点。并将其添加到反应中,生成产物 13a,其 31PNMR光谱与图 4b非常相似(图4f),这表明配合物 30是反应中间体,与 1b反应后得到的谱图和图4d一致(图4g)。

   

钌催化的未活化末端烯烃的加氢胺化反应

   

图5. 机制研究-制备可能的催化剂稳态。图片来源: J. Am. Chem. Soc.

   

为研究峰形与化学位移值与温度的关系,作者将配合物 30与氨基吡啶 1b混合1:20,在不同温度下反应,得到一系列 31PNMR谱图(图6)。低化学位移处的三个三重峰随着温度的降低而逐渐出现,并在 1HNMR谱的低场(14 ppm)宽质子共振被观察到,表明氢键相互作用。这是因为在低温条件下有三PE t3 交换速度减慢,显示出不同的化学环境。同时,吡啶环的氮原子在氢键形成后占据空配位点Ru配位,得到 31a;而在高温条件下该配位键解离,更倾向于产生16电子的 31b。结合图4,作者可以确定80℃配合物 30是下反应中的主要化合物。这也为后续的机制研究奠定了基础。

   

   

图6. 机制研究-化学位移与温度之间的关系J. Am. Chem. Soc.

   

第二步是动力学研究,结果表明氢胺化反应对烯和催化剂 Ru-1是一级的,但氨基吡啶是零级的(图7)。这表明烯基和催化剂参与了反应的转化限制(turnover-limiting step)。即烯基对Ru-N分子迁移插入,而不是另一个分子氨基吡啶对烯基的亲核攻击。此外,实验发现添加了配体PE t3 会降低反应速率。PE t在3 的存在下,作者通过 31PNMR由于形成18个电子构型的配合物 34(图7),光谱确定了反应速率下降的原因。

   

   

图7. 机理研究-动力学研究。图片来源: J. Am. Chem. Soc.

   

作者研究的第三步Ru-烷基络合物 33到最终产物生成的路径。锶代实验表明,烯基首先对 30- d插入 33- d ,然后体验β-H36- d 和Ru-H化合物。烯胺通过异构化获得亚胺 37- d 后者是经过氢锶交换的络合物Ru-D最终加成产品 17a- dn(图8)产品 17a- dn的α乙烯基对位代证明Ru-N的迁移插入发生在分子内而不是分子间,因为饱和的18电子构型配合物不利于β-H消除。

   

   

图8. 机制研究。图片来源: J. Am. Chem. Soc.

   

然后,作者进一步研究了氢胺化反应。除了观察到氢胺化产物 13外,在原有反应条件下加入1当量丙酮(图9)a外,还有酮 38和胺 39,这表明该反应经历了亚胺中间体。即通过烯烃迁移插入、β-H消除烯胺 40,后者形成亚胺 42,然后在丙酮的存在下水解酮 38。值得一提的是,在氢气氛围中,酮 38和底物 1b也能得到产物 13反应a,95%的收率表明最后一步是还原亚胺。

   

   

图9. 机制研究。图片来源: J. Am. Chem. Soc.

   

最后,作者经过DFT计算确定了整个反应的机制(图10)。首先,氨基吡啶 1b ,还有一种Ru-1配位和去质子化形成络合物 30,后者与烯基配位形成络合物 32,然后通过过渡 TS1.迁移插入反应得到中间体 33,该过程能量高达28.7 kcal/mol。再历经β-H消除过渡态 TS2获得烯胺中间体 45。然后与底物 1b获得配体交换Ru-H化合物 46,后者还原烯胺异构化获得的亚胺 37,最终获得加氢胺化产物。

   

   

图10. 反应机制。图片来源: J. Am. Chem. Soc.

   

总结

钌催化的未活化末端烯烃的加氢胺化反应

   

Hartwig研究小组开发了一种加氢胺化反应的终端烯烃。该反应不仅具有良好的原子经济性,而且大大扩大了烯烃的应用范围。本文最引人注目的是清晰、详细、易于理解的机制研究部分。首先,作者通过 31PNMR光谱确定了催化剂的稳态 30,然后动力学研究指出了分子内迁移和插入的步骤。β-H消除和Ru-H还原亚胺。最后通过DFT计算,提出完整的反应机制。机制研究的思路完整清晰,不仅可以借鉴有机合成方法学研究所,还可以用于物理有机化学的教学和分析。

   

虽然本文对反应机制进行了教科书般的研究,但作者认为不足之处在于没有将如此广泛的反应应用于天然产品和药物合成,这有点遗憾。此外,该方法的三维选择性还有待研究。

   

Ruthenium-Catalyzed Hydroamination of Unactivated Terminal Alkenes with Stoichiometric Amounts of Alkene and an Ammonia Surrogate by Sequential Oxidation and Reduction

   

Senjie Ma,Christopher K. Hill,Casey L. Olen,John F. Hartwig

   

J. Am. Chem. Soc.,2021,143 ,359–368,DOI:10.1021/jacs.0c11043

   

导师介绍

   

John F. Hartwig

   

https:// ** .x-mol.com/university/faculty/40

   

(本文由 Ewald von S.供稿)

   

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