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环金属钌催化剂参与药物分子的后期芳基化

原创

用交叉偶联反应构建联苯结构已成为药物设计的主要方法。芳香非共价相互作用在蛋白质-配体识别中起着关键作用。在候选药物中引入芳基结构单元可能会获得更高活性的衍生物。因此,在后期找到有效的方法C-H键芳基化在药物发现和开发中非常必要。绝大多数药物含有几种极性官能团,通常是氧、氮和硫杂环结构。然而,极性基团在C-H键活化往往不兼容,Lewis碱性杂原子会促进催化剂中毒或底物分解。此外,引导基团参与C-H在键激活反应中,强配位基团进一步挑战了反应的发生。最近,曼彻斯特大学化学系Igor Larrosa课题组在Nature Chemistry 在发表文章时,他们报道的环状钽催化剂可以有效地实现高度官能的基底(如复杂的药物分子)的后期芳基化。这种催化剂的设计和发展得益于Ru(Ⅱ)催化N-螯合物和芳基卤化物或拟卤化物C-H对键芳基化反应机制的深入研究。通过以下催化循环提出了以下反应:C-H关键活化形成环形状的I,I与芳基卤代物发生氧化加成形成Ru(IV)中间体II,恢复和消除后获得二芳基产物。作者推测,这种过度简化的机制可能会阻碍人们发现真正的催化活性物种。

图1. Ru(II)芳香烃、芳基卤化物或拟卤化物的芳基化反应是催化导向基团参与的。图片来源:Nat. Chem.

与之前的假设相反,作者发现在氧化加成之前,反应需要第二个C-H键活化过程形成双环金属化Ru(II)配合物Ⅲ,从而导致Ru(IV)物种IV生成(图1c)。环形状的配合物I(图1d,RuB)能在很低的温度下催化C-H键芳基化反应。作者最近报道了第一例Ru(II)催化简单缺电子芳香烃C-H键芳基化的方法。作者发现,与之前的假设相反,对伞花烃的配体存在于钽催化剂中(图1)a,RuA)对反应有抑制作用,所以对反应有抑制作用Ru(II)催化C-H对键芳基化的机制进行了更深入的研究。他们探(邻甲苯基)吡啶(1)和5-碘-间二甲苯(2)的芳基化过程(图2)Ru1和Ru2.调查化学测量碘代芳烃2的反应性。Ru1和Ru2和2反应缓慢,表明该反应存在于图1中b更复杂的机制。作者认为没有η6-芳香烃等环状物种Ru2和1之间的C-H键活化必须发生在与碘代芳烃2发生反应之前。反应添加0.2当量1后,他们开始监测Ru1和Ru2.参与芳基化反应的浓度变化,观察到1消耗快,芳基化率显著提高。此外,反应不添加碱KOAc时,C-H键活化芳基化的速率大大降低。

图2. C-H动力学实验键激活反应。图片来源:Nat. Chem.

为了进一步验证这一机制,作者通过了1H NMR和19F NMR跟踪金属环状配合物Ru3与2-芳基吡啶5的反应。Ru3的乙腈配体和NMP快速配体交换形成Ru4(图3,i-iii)。在80 ℃反应180分钟,Ru3/Ru4与5定量反应形成预期金属Ru(II)双环物种Ru五、结构通过X射线衍射分析证实。随后,二茂加入碘代芳烃2,25 ℃下监测反应(图3,浅黄色阴影)。600分钟后,Ru5与2定量反应形成芳基化产物6和还原消除的环金属配合物Ru6和Ru4.实验数据与作者的假设完全一致,并提供强有力的证据证明图1c确实存在中报的催化循环。

环金属钌催化剂参与药物分子的后期芳基化

图3. 锄头杂双环配合物Ru5.检测、分离和反应活动。图片来源:Nat. Chem.

环金属钌催化剂参与药物分子的后期芳基化

作者还将Ru2和KOAc组合催化的反应速率和Ru7和Ru8进行比较,Ru7和Ru它是应用最广泛的(图4)a)。随着时间的推移,作者探索了35 °C2-苯基吡啶(7)和5-碘-间二甲苯(2)C-H键芳基化反应。虽然使用环金属化Ru单芳基(8)和二芳基配合物(9)的总收率在420分钟内达到89%,但Ru7和Ru8基本处于休眠状态。结果表明,基于催化循环中间体的催化剂,如I通常使用的比例Ru(Ⅱ)该物种具有较好的催化活性,能在低温下发生反应。作者还尝试了不同氮配体的催化活性,N,N-二甲基苯胺Ru9以96%的收率催化反应形成二芳基配合物9,并抑制了催化剂芳基化后降解的发生。

图4. 环状钽合物引导基团参与芳香烃和芳基卤化物C-H键芳基化反应中的优良催化剂。图片来源:Nat. Chem.

作者还探讨了基底的应用范围,以芳基氯、溴、碘化物或天然产物和药物转化为三氟甲磺酸酯衍生物为基底(X1-X34)参与C-H键芳基化反应(图5)。该反应具有很好的基本适用性。药物中广泛存在的许多芳香杂环和官能团对反应具有良好的兼容性,并取得了良好的产量。这种反应也可以是10 g氯丙咪嗪X在参与反应中,催化剂的用量可以减少到3 mol经过简单的水处理,可以以95%的收率获得相应的产品A12.为了进一步突出这种方法的普遍性,作者还尝试了溴代金刚烷和药物拉达斯顿X偶联反应也可以以94%的收率获得相应的产品。

图5. C-H调查键芳基化反应底物的适用范围。图片来源:Nat. Chem.

作者进一步尝试了包含导向基团的底物参与偶联反应的适用性。为此,他们探索了2-苯基吡啶衍生物阿扎那韦(N1)反应活性,这是一种人类免疫缺陷病毒-1(HIV-1)抑制剂也可以以80%的产率反应产生产物B1。其它含有sp二杂化氮导向基团的芳香杂环化合物也取得了良好的收益。作者还实现了两种高度官能化的药物之间的偶联(图6b)。阿扎那韦(N1)、唑吡坦(N3)、氟西泮(N5)和磺胺苯达唑(N8)分别与曲美替尼(X23)、氯氮平(X13)羟甲香豆素衍生物(X28)和溴代士宁(X20)反应可以以优异的产率获得目标产品。Ru(II)催化剂由Ru9更换为Ru7和Ru8参与反应时,目标产品不能以理想的产率合成(图6b,右下)。

图6. C-H进一步调查键芳基化反应底物的适用范围。图片来源:Nat. Chem.

总结

Igor Larrosa教授报道了N-螯合底物与芳基卤化物或拟卤化物C-H键芳基化过程中Ru(Ⅱ)氧化加成的促进因素决定了复杂的双环物种是氧化加成步骤的关键中间体。基于这一理解,他们设计了一个更有效的催化系统,可以实现复杂官能化分子的后期芳香基化,并与常规兼容C-H键芳基化反应不兼容的官能团。该反应基础具有广泛的适用性,预计将成为药物发现和开发的有力工具。此外,作者还将进一步将催化系统推广到其他类型的基础上C-H键活化,从而发现更有价值的化学转化。

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